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NCKAP1L defects lead to a novel syndrome combining immunodeficiency, lymphoproliferation, and hyperinflammation.

  • Castro CN Institute for Immunodeficiency, Center for Chronic Immunodeficiency, Medical Center-University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
  • Rosenzwajg M Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pitié-Salpêtrière Hospital, Biotherapy (Centre d'Investigation Clinique intégré en Biothérapies & immunologie; CIC-BTi) and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (i2B), Paris, France.
  • Carapito R Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Shahrooei M Specialized Immunology Laboratory of Dr. Shahrooei, Sina Medical Complex, Ahvaz, Iran.
  • Konantz M University of Basel and University Hospital Basel, Department of Biomedicine, Basel, Switzerland.
  • Khan A Department of Pediatrics, King Abdulaziz Medical City, King Abdullah Specialized Children's Hospital, Riyadh, Saudi Arabia.
  • Miao Z European Molecular Biology Laboratory, European Bioinformatics Institute, Wellcome Genome Campus, Hinxton, Cambridge, UK.
  • Groß M Institute for Immunodeficiency, Center for Chronic Immunodeficiency, Medical Center-University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
  • Tranchant T Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Radosavljevic M Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Paul N Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Stemmelen T Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Pitoiset F Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Pitié-Salpêtrière Hospital, Biotherapy (Centre d'Investigation Clinique intégré en Biothérapies & immunologie; CIC-BTi) and Inflammation-Immunopathology-Biotherapy Department (i2B), Paris, France.
  • Hirschler A Laboratoire de Spectrométrie de Masse Bio-Organique, Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien, UMR 7178, Université de Strasbourg, Centre National de la Recherche Scientifique, Strasbourg, France.
  • Nespola B Service d'Immunologie Biologique, Plateau Technique de Biologie, Pôle de Biologie, Nouvel Hôpital Civil, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Molitor A Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Rolli V Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Pichot A Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
  • Faletti LE Institute for Immunodeficiency, Center for Chronic Immunodeficiency, Medical Center-University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
  • Rinaldi B Laboratoire de Génétique Moléculaire, Génomique, Microbiologie, UMR7156/Université de Strasbourg, Centre National de la Recherche Scientifique, Strasbourg, France.
  • Friant S Laboratoire de Génétique Moléculaire, Génomique, Microbiologie, UMR7156/Université de Strasbourg, Centre National de la Recherche Scientifique, Strasbourg, France.
  • Mednikov M Integrated BioTherapeutics, Inc., Rockville, MD.
  • Karauzum H Integrated BioTherapeutics, Inc., Rockville, MD.
  • Aman MJ Integrated BioTherapeutics, Inc., Rockville, MD.
  • Carapito C Laboratoire de Spectrométrie de Masse Bio-Organique, Institut Pluridisciplinaire Hubert Curien, UMR 7178, Université de Strasbourg, Centre National de la Recherche Scientifique, Strasbourg, France.
  • Lengerke C University of Basel and University Hospital Basel, Department of Biomedicine, Basel, Switzerland.
  • Ziaee V Pediatric Rheumatology Research Group, Rheumatology Research Center, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
  • Eyaid W Department of Pediatrics, King Abdulaziz Medical City, King Abdullah Specialized Children's Hospital, Riyadh, Saudi Arabia.
  • Ehl S Institute for Immunodeficiency, Center for Chronic Immunodeficiency, Medical Center-University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, Freiburg, Germany.
  • Alroqi F Department of Pediatrics, King Abdulaziz Medical City, King Abdullah Specialized Children's Hospital, Riyadh, Saudi Arabia.
  • Parvaneh N Division of Allergy and Clinical Immunology, Department of Pediatrics, Tehran University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
  • Bahram S Laboratoire d'ImmunoRhumatologie Moléculaire, Plateforme GENOMAX, Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale UMR_S 1109, Faculté de Médecine, Fédération Hospitalo-Universitaire OMICARE, Fédération de Médecine Translationnelle de Strasbourg, Laboratory of Excellence TRANSPLANTEX, Université de Strasbourg, Strasbourg, France.
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  • 2020-08-09
Published in:
  • The Journal of experimental medicine. - 2020
Immunology
Immunology and Allergy
English The Nck-associated protein 1-like (NCKAP1L) gene, alternatively called hematopoietic protein 1 (HEM-1), encodes a hematopoietic lineage-specific regulator of the actin cytoskeleton. Nckap1l-deficient mice have anomalies in lymphocyte development, phagocytosis, and neutrophil migration. Here we report, for the first time, NCKAP1L deficiency cases in humans. In two unrelated patients of Middle Eastern origin, recessive mutations in NCKAP1L abolishing protein expression led to immunodeficiency, lymphoproliferation, and hyperinflammation with features of hemophagocytic lymphohistiocytosis. Immunophenotyping showed an inverted CD4/CD8 ratio with a major shift of both CD4+ and CD8+ cells toward memory compartments, in line with combined RNA-seq/proteomics analyses revealing a T cell exhaustion signature. Consistent with the core function of NCKAP1L in the reorganization of the actin cytoskeleton, patients' T cells displayed impaired early activation, immune synapse morphology, and leading edge formation. Moreover, knockdown of nckap1l in zebrafish led to defects in neutrophil migration. Hence, NCKAP1L mutations lead to broad immune dysregulation in humans, which could be classified within actinopathies.
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